为了能够参与适应性免疫的关键要素(特异性,记忆,多样性,自我/非自我区分),抗原必须被处理并呈递给免疫细胞。抗原呈递由MHC I类分子介导,II类分子存在于抗原呈递细胞(APC)和某些其他细胞的表面。
MHC I类和II类分子在功能上相似:它们将短肽传递到细胞表面,使这些肽分别被CD8 +(细胞毒性)和CD4 +(辅助)T细胞识别。不同之处在于肽来自不同的来源 - 内源性或细胞内,用于MHC I类;和外源性,或细胞外,用于MHC II级。还有所谓的交叉表达,其中外源抗原可以通过MHC I类分子呈现。内源性抗原在通过自噬降解时,也可以通过MHC II类呈递。
图 1.MHC I类抗原呈递途径。
MHC I 类演示文稿
MHC I类分子由所有有核细胞表达。MHC I类分子组装在内质网(ER)中,由两种类型的链组成 - 多晶型重链和称为β2-微球蛋白的链。在与β2-微球蛋白结合之前,由伴侣钙联蛋白稳定重链。没有肽,这些分子由伴侣蛋白稳定:钙网蛋白,Erp57,蛋白二硫异构酶(PDI)和tapasin。TAP,tapasin,MHC I类,ERp57和钙网蛋白的复合物称为肽负载复合物(PLC)。Tapasin与转运蛋白TAP(与抗原呈递相关的转运蛋白)相互作用,后者将肽从细胞质转移到ER中。在进入ER之前,肽来自蛋白质的降解,蛋白质可以是病毒来源的,也可以是自身来源的。蛋白质的降解由胞质和核蛋白酶体介导,并且所得肽通过TAP易位到ER中。TAP易位8-16个氨基酸的肽,在与MHC I类分子结合之前,它们可能需要在ER中进行额外的修剪。这可能是由于存在与抗原处理相关的ER氨基肽酶(ERAAP)。
应该注意的是,30-70%的蛋白质在合成后立即降解(它们被称为DRiPs - 有缺陷的核糖体产物,它们是有缺陷的转录或翻译的结果)。这个过程允许病毒肽非常快速地呈现 - 例如,流感病毒可以在感染后约1.5小时被T细胞识别。当肽与MHC I类分子结合时,伴侣被释放,肽-MHC I类复合物离开ER在细胞表面呈递。在某些情况下,肽无法与MHC I类结合,并且必须将它们返回到细胞质基质中进行降解。一些MHC I类分子从不结合肽,它们也被ER相关蛋白质降解(ERAD)系统降解。
有不同的蛋白酶体产生用于MHC I类表达的肽:26S蛋白酶体,由大多数细胞表达; 免疫蛋白酶体,由许多免疫细胞表达;以及胸腺上皮细胞表达的胸腺特异性蛋白酶体。
抗原呈递
在单个细胞的表面上,MHC I类分子提供高达10,000种蛋白质的表达水平读数。该阵列由细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞解释,使它们能够监测细胞内的事件并检测感染和肿瘤发生。
细胞表面的MHC I类复合物可能随着时间的流逝而解离,并且重链可以被内化。当MHC I类分子内化到内体中时,它们进入MHC II类呈现途径。一些MHC I类分子可以回收并呈现内体肽作为称为交叉呈现的过程的一部分。
通过MHC I分子呈递抗原的通常过程是基于T细胞受体与与MHC I类分子结合的肽之间的相互作用。T细胞表面的CD8 +分子与MHC I类分子上的非肽结合区域之间也存在相互作用。因此,与MHC I类复合物中呈递的肽只能被CD8 + T细胞识别。这种相互作用是所谓的“三信号激活模型”的一部分,实际上代表了第一个信号。下一个信号是APC上的CD80/86和T细胞表面的CD28之间的相互作用,然后是第三个信号 - APC产生细胞因子,其完全激活T细胞以提供特异性反应。
MHC I 类多态性
人类MHC I类分子由一系列基因编码 - HLA-A,HLA-B和HLA-C(HLA代表“人类白细胞抗原”,相当于大多数脊椎动物中发现的MHC分子)。这些基因是高度多态的,这意味着每个人都有他/她自己的HLA等位基因集。这些多态性的后果是对感染和自身免疫性疾病的不同易感性,这些疾病可能是由于肽的高度多样性引起的,这些肽可以在不同个体中与MHC I类结合。此外,MHC I类多态性使得供体和受体之间几乎不可能有完美的组织匹配,因此负责移植物排斥反应。
图 2. MHC II类抗原呈递途径
MHC II 类演示
MHC II类分子由APCs表达,例如树突状细胞(DC),巨噬细胞和B细胞(并且在IFNγ刺激下,由间充质基质细胞,成纤维细胞和内皮细胞以及上皮细胞和肠神经胶质细胞表达)。MHC II类分子与肽结合,肽来源于内吞途径中降解的蛋白质。MHC II类配合物由α链和β链组成,这些链在ER中组装并由不变链(Ii)稳定。MHC II类和II类的复合物通过高尔基体运输到一个称为MHC II类隔室(MIIC)的隔室中。由于酸性pH值,蛋白酶组织蛋白酶S和组织蛋白酶L被激活并消化Ii,在MHC II类肽结合沟中留下残留的II类相关II肽(CLIP)。之后,CLIP被交换为来自内体途径中降解的蛋白质的抗原肽。这个过程需要伴侣HLA-DM,在B细胞的情况下,需要HLA-DO分子。然后,装载有外源肽的MHC II类分子被运输到细胞膜上,将其货物呈现给CD4 + T细胞。此后,通过MHC II类分子呈递抗原的过程基本上遵循与MHC I类呈递相同的模式。
与MHC I类相反,MHC II类分子在质膜上不解离。控制MHC II类降解的机制尚未确定,但MHC II类分子可以泛素化,然后在内吞途径中内化。
MHC II 类多态性
与MHC I类重链一样,人类MHC II类分子由三个多态性基因编码:HLA-DR,HLA-DQ和HLA-DP。不同的MHC II类等位基因可以用作几种自身免疫性疾病的遗传标记,可能是由于它们存在的肽。